Imatinib-100mg使用說明書 （甲磺酸伊馬替尼）

Imatinib mesylate（甲磺酸伊馬替尼）能阻止激酶的分芽繁殖，從而導致Bcr-Abl陽性細胞隊列的逐步死亡。在采用血液和骨髓的生物樣本的群體試驗中，imatinib（伊馬替尼）表現出對由CML（慢性骨髓性白血?。┊a生的Bcr-Abl陽性細胞的抑制性。 imatinib mesylate （甲磺酸伊馬替尼）除了可以抑制受Bcr-Abl感染的骨髓細胞的腫瘤增長，還可抑制患CML已進入危險期病人的 Bcr-Abl陽性白血病細胞群。 imatinib（伊馬替尼）也是一種酪氨酸激酶抑制劑（酪氨酸激酶能促使血小板和干細胞增長）,可以抑制血小板和干細胞增長.實驗中, imatinib（伊馬替尼）可以抑制擴散,,使得胃腸基質腫瘤細胞死亡.

三、藥物動力學 imatinib（伊馬替尼）服用后，在2-4小時內得到很好的吸收，平均生物藥效率達到98%。根據健康志愿者的臨床情況統計，imatinib（伊馬替尼）和它主要代謝物的半衰期大約18個小時而N-demethyl（脫甲基氮）的半衰期為40小時。 imatinib（伊馬替尼）的平均AUC值將隨著藥物劑量的增長(25mg-1000mg)而增長。在重復的使用后，在藥物動力學方面的性質沒有明顯變化。當藥物保持每日服用一次的情況下，藥物的效果會穩定在75%-85%之間。

四、代謝及排泄 CYP3A4是主要對伊馬替尼起反應的酶。其他P540類細胞活性酶，比如CYP1A2，CYP2D6，CYP2C9，CYP2C19，在藥物代謝中起很小的作用。在人體內，主要的循環代謝是脫甲基的對二氮己環(主要由CYP3A4形成)的代謝,它表現出與源反應物伊馬替尼相似的性質。代謝物血漿的AUC值約為imatinib（伊馬替尼）漿AUC值的15%。 最終藥物大部分形成代謝物，以排泄物的形式排出體外。在口服藥物后，約81%的藥物將在7天內在人體內代謝完畢，其中68%以糞便形式，13%以尿的形式排出體外。沒有發生代謝的imatinib mesylate（甲磺酸伊馬替尼）約占藥物劑量的25%，其中20%以糞便形式，5%以尿的形式排出體外。

五、特殊人群 兒科：在幼兒患者中沒有相關統計數據 肝功能不足者：沒有肝功能不足的患者使用imatinib（伊馬替尼）的臨床研究 腎功能不足者：沒有腎功能不足者使用imatinib（伊馬替尼）的臨床研究. imatinib（伊馬替尼）和它的代謝物沒有明顯的通過腎臟排泄

六、藥物之間的反應:CYP3A4 抑制劑：當imatinib（伊馬替尼）與ketoconazole(一種CYP3A4抑制劑)聯合使用時,沒有明顯的反應(Cmax和AUC平均值增長26%和24%)CYP3A4酶作用物: imatinib（伊馬替尼）使得simvastain中Cmax和AUC平均值增長了20%-35%， CYP3A4引導劑：沒有正式的CYP3A4引導劑的測試報告，但一個使用Phenytonin （一種CYP3A4引導劑）進行慢性治療的病人，在每天服用350毫克的imatinib（伊馬替尼）后，AUC0-24降到一個相當于正常AUC0-24(20mcg.h/ml)的五分之一的水平。 對CYP酶抑制劑的研究：對人體肝臟的微觀研究證明imatinib（伊馬替尼）是一種潛在的CYP2C9，CYP2C9，CYP2D6，CYP3A4/5抑制劑。imatinib（伊馬替尼）可能會提高CYP2C9，CYP2C9，CYP2D6，CYP3A4/5培養基的血液水平。

七、指導和使用 Imatinib-100m（imatinib mesylate甲磺酸伊馬替尼）可以用于治療由于費城染色體(Philadelphiachromosome)異變患上CML（慢性骨髓性白血?。?，并處于急性以及加速惡化階段或在使用Alpha干擾素無效后處于慢性階段的患者。 藥物的有效性與CML（慢性骨髓性白血?。┗颊唧w內能產生反應的血液與細胞比率有關。沒有有效的實驗證明藥物臨床效果，例如病情的改善和生存率的提高。

八、禁忌征候 對imatinib（伊馬替尼）超敏感的患者是禁止使用imatinib mesylate（甲磺酸伊馬替尼）的。

九、警告 1.孕婦 懷孕的婦女應避免分娩. 在兔子身上實驗表明，在劑量≥100mg/kg（相當于人類800毫克/天的最大治療劑量）時, imatinib mesylate（甲磺酸伊馬替尼）將會導致兔子器官的畸形生長。 其可能造成的后果有：露腦畸胎，腔壁骨發育不完整。實驗中，雌性兔子在對胎兒的營養輸送上有著明顯的下降。在服用劑量>100mg/kg時,在所有實驗動物身上,會普遍發生流產現象。在劑量≤30mg/kg時（成人最大劑量800mg的1/3），上述現象沒有發生。 十、警告 普通人群有血液流動粘滯和水腫：患有血液流動粘滯和水腫的病人在使用imatinib mesylate（甲磺酸伊馬替尼）時應當先檢查是否有血液流動粘滯和水腫的癥狀特征。對可能產生的意外體重增長應該被仔細檢查，并予以恰當的治療。在對CML（慢性骨髓性白血?。┑难芯恐邪l現，在imatinib（伊馬替尼）用量較高以及年齡大于65歲的人群中，水腫的可能性將增大。在使用imatinib（伊馬替尼）的CML患者中，約有2-8%的病人會產生嚴重的血液流動粘滯。 在使用imatinib（伊馬替尼）的胃腸基質腫瘤細胞(GIST)患者中，約有1-6%的病人會產生嚴重的血液流動粘滯和體表水腫。 腸胃發炎: imatinib（伊馬替尼）有時會引起腸胃發炎。服用imatinib（伊馬替尼）時應當與食物和一大杯水一起服用，以使癥狀最小化。出血：在胃腸基質腫瘤(GIST)的臨床實驗中，在600mg劑量組中有四個人，400mg劑量組中有3個人發生出血現象。其中3個病人胃腸出血，3個內部腫瘤出血。胃腸腫瘤位置可能是胃腸出血的根源。 血液毒性：使用imatinib（伊馬替尼）有時會與嗜中性白血球減少癥和血小板減少( 癥)有一定關聯。在治療的第一個月，完全的血液計量應當每周進行一次；第二個月雙周進行一次；以后按照臨床要求定期進行（每2-3個月）。在CML患者中，血球減少的發生依賴于病癥所處的階段，處在CML加速階段的病人比處于慢性階段的病人發生的頻率更頻繁。 肝中毒：肝中毒偶爾會出現在使用imatinib（伊馬替尼）的過程中，病人的肝功能應當在早期治療前給與監控；轉入治療后每月監測一次。如果出現實驗性異常，應當減少或暫停imatinib（伊馬替尼）的使用。肝功能損壞的病人應當被密切監控。由于沒有關于肝功能損壞的病人使用imatinib（伊馬替尼）的臨床研究，這里無法給出imatinib（伊馬替尼）使用劑量的具體建議。 長期使用產生的毒性： 由于大多數使用imatinib（伊馬替尼）病人的用藥持續期較短，因此這里沒有關于藥物長期使用的安全性數據。但根據動物的實驗數據，認真考慮藥物長期使用的潛在毒性是非常重要的，尤其是可能產生的腎臟中毒和肝中毒以及人體免疫力受抑制的情況。在用藥治療2周后，嚴重的肝中毒在用于實驗的狗身上出現了：轉胺酶上升，肝細胞壞疽, 膽汁排泄管壞疽, 膽汁排泄管增生。在使用兩周后，在用于實驗的猴子身上出現了腎臟中毒：腎小管和腎孔小管出現無機化和脹大。在這些動物中,有一些體內的肌氨酸酐和BNP水平會上升。 在使用imatinib（伊馬替尼）的慢性治療中，感染率會上升。在一項針對猴子的為期39周的實驗中，毒性感染的惡化的情況在實驗個體中被發現。同時，淋巴球減少癥也在一些個體中發現。

十、藥物相互作用 能改變imatinib（伊馬替尼）漿濃度的藥物； 能提高imatinib（伊馬替尼）漿濃度的藥物； 當使用CYP3A4抑制劑（如：ketoconazole，itraconazole，erythromycin，clarithromycin）來控制imatinib（伊馬替尼）時，應當予以小心。抑制細胞色素p450同功酶（CYP3A4）活動的物質可能會抑制新陳代謝，提高imatinib（伊馬替尼）的濃度。當imatinib（伊馬替尼）與ketoconazole（CYP3A4抑制劑）共同使用時，imatinib（伊馬替尼）的濃度有所增長。 能提高imatinib（伊馬替尼）漿濃度的藥物； 作為CYP3A4誘導劑的物質可能提高或降低imatinib（伊馬替尼）漿濃度， 誘導CYP3A4的復合治療劑[例如：地塞米松（dexame），二苯乙內酰脲（phenytoin），痛可寧（carbamazepine）, 利福平(抗結核藥)（rifampicin），鎮靜安眠劑（phenobar）]，會降低imatinib（伊馬替尼）漿濃度。

十一、漿濃度會受imatinib（伊馬替尼）影響的藥物： imatinib（伊馬替尼）會提高Simvastatin（CYP3A4培養基）的平均AUC值和CMAX值約20%-35%，這表明matinib（伊馬替尼）會對CYP3A4產生抑制。當使用CYP3A4培養基[例如：環孢霉素（cyclosporine），雙氟苯丁哌啶苯并咪唑酮（pimozide）]來控制matinib（伊馬替尼）時，應當予以小心。imatinib（伊馬替尼）將提高其他CYP3A4 [例如：三唑酮苯(并)二氮（triazolo-benzodiazepine）、dihydropyridine calcium channel blockers， Hma-coa還原酶抑制劑] 代謝藥的漿濃度。 因為丙酮芐羥香豆素（warfarin，一種抗凝血劑），是通過CYP2C9和CYP3A4代謝，所以需要抗凝劑的病人應當接受低分子量或標準分子量的肝磷脂。

十二、致癌性，變異性，生殖破壞性 目前，還沒有關于使用imatinib mesylate（甲磺酸伊馬替尼）的致癌性研究。 在哺乳動物細胞實驗中,使用imatinib（伊馬替尼）會產生陽性genotoxic效果。兩個代謝過程的中介物（出現在最終代謝物中），在(檢查致癌物質的) 艾姆斯氏試驗中由于變異呈陽性。這些中介物質，在淋巴瘤實驗的老鼠體內呈陽性。在細菌細胞實驗和哺乳動物細胞實驗中，imatinib（伊馬替尼）是呈現非genotoxic的。 在一項生殖研究中，在交配前已經服用藥物70天的雄性兔子，在60mg/kg的服用劑量下，睪丸和附睪的重量以及精子活性會降低，按身體表面積推算，大約相當人類臨床劑量的最大值800mg/天。在劑量<20mg/kg（相當于人類臨床劑量最大值800mg/天 的1/4）時，這些現象沒有出現。當雌性兔在交配前服用14天，妊娠期服用6天時，對雌性兔的懷孕沒有影響。在60mg/kg的服用劑量下（相當人類臨床劑量的最大值800mg/天），雌性兔有明顯的后期胎兒流產現象，胎兒的存活率也下降。在劑量<20mg/kg（相當于人類臨床劑量最大值800mg/天 的1/4）時，這些現象沒有出現。

十三、孕婦 哺乳期母親： 目前還不清楚imatinib mesylate（甲磺酸伊馬替尼）及其代謝物是否會通過人類母乳排泄。但在100mg/kg的服用劑量下（相當人類臨床劑量的最大值800mg/天），matinib mesylate（甲磺酸伊馬替尼）及其代謝物會在雌兔的母乳中高濃度存在。估計約有1.5%的藥物劑量會排泄到母乳中，相當于每單位體重有30%的藥物劑量傳遞給嬰兒。由于許多藥通過母乳排泄，并且有可能在嬰兒身上產生嚴重的副作用，因此，婦女在服用imatinib mesylate（甲磺酸伊馬替尼），應當避免哺乳。 兒科使用： 兒科病人使用imatinib mesylate（甲磺酸伊馬替尼）的有效性和安全性目前還沒有確切結論。 老年人使用： 在CML的臨床研究中，約有40%的病人是60歲以上，10%是70歲以上。超過65歲的患者與年輕患者相比，在安全性上沒有明顯不同，唯一例外的是老年患者水腫發生的頻率會更高。對年老和年輕患者，imatinib mesylate（甲磺酸伊馬替尼）的有效性是相似的。 在胃腸基質腫瘤細胞（GIST）研究中，29%的病人是超過60歲，10的病人是超過70歲。大于65歲的病人與小于65的病人相比，藥物的有效性和安全性并沒有明顯差別。

十四、副作用 1．CML（慢性骨髓性白血?。?大多數使用imatinib（伊馬替尼）的病人有時會產生不良反應，大多數情況是溫和的。但是由于不良反應，2%的慢性階段患者、3%的加速階段患者、5%的危險階段患者沒有連續使用imatinib（伊馬替尼）。 大多數報告的藥物不良反應包括：惡心、嘔吐、腹瀉、肌肉痙攣。 2．血液毒性： 在研究中，當劑量>750mg時,血球減少、嗜中性白血球減少、血小板減少癥狀是持續出現的。在CML患者中,血球減少的發生與病人所處階段密切相關。相對與慢性階段，加速階段和危險階段的3、4級嗜中性白血球減少、血小板減少癥狀會高出20%-30%， 3. 肝中毒 在1%-4%的病人中出現轉酰氨基酶或膽紅素的嚴重升高，但通?？梢酝ㄟ^減小劑量或間斷使用（這些癥狀的持續期大約一周）。因為肝的異常，少于0.5%的病人將永久性的不能用藥。其中有一個病人，由于在感冒時服用了乙酰氨基酚( 一種替代阿司匹林的解熱鎮痛藥)，死于急性肝功能衰竭。

十五、過量服用 在臨床案例中，超過800mg的情況是有限的。在過量服用的情況下，病人應該觀察并給與支持性治療。在對老鼠的實驗中，在14天的實驗期內，1200mg/平方米/天 的服用劑量(按照人體表面積,相當于人正常服用最大量800mg的2.5倍)并不會對老鼠產生致命影響；3600mg/平方米/天 的服用劑量(按照人體表面積,相當于人正常服用最大量800mg的7.5倍) 由于動物許多器官發生間接的組織衰退而會對老鼠產生致命影響。

十六、劑量及使用 病人應該在有CML（慢性骨髓性白血?。┲委熃涷灥尼t生指導下開始藥物治療。 藥物應當與食物和一大杯水一起服用，以減少胃腸道副反應。400mg或600mg的劑量應該每日服用一次，800mg劑量應該一天分兩次服用，每次400mg。 只要沒有出現病情惡化或不可承受的毒副作用,治療就應該保持。 imatinib（伊馬替尼）的推薦劑量為：處于CML（慢性骨髓性白血?。┞噪A段的病人，每天服用400mg；處于加速階段或危險階段的病人每天600mg。 在出現下列情況時：（1）病情惡化；（2）在至少三個月的治療后沒有獲得滿意的血液情況的改善；（3）先前出現的血液改善情況消失。這時，如果病人沒有出現嚴重的藥物副作用，以及由嗜中性白血球減少癥或血小板減少(癥)引起的白血球嚴重不足的情況，那么就應該考慮藥物劑量：處于CML（慢性骨髓性白血?。┞噪A段的病人，每天服用量從400mg提高到600mg；處于加速階段或危險階段的病人，每天服用量從600mg提高到800mg。 藥物含量： 每個imatinib mesylate（甲磺酸伊馬替尼）片劑含100mg的imatinib（伊馬替尼）。 1板10個片劑，每盒120個片劑 保存： 保存在30度以下的環境中，用藥物的原始包裝保存。 放在兒童無法看到和觸及的地方。

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